最近，小李同事诊断出胃癌。近期有些上腹部饱胀不适的小李神经一下子紧绷了起来。于是，他下定决心也去医院做了个胃镜。胃镜报告显示，小李的胃粘膜下有个隆起性病变，考虑胃肠间质瘤，可把小李紧张坏了。

——医生：很可能是胃肠间质瘤。

——小李：长肿瘤？和胃癌、肠癌是一种病吗？能开刀吗？能治好吗？

伴随着胃镜报告，小李将一连串的问题和疑惑“抛”给了医生！

一、胃肠间质瘤是一个“年轻”的肿瘤

胃肠间质瘤是一种主要长在胃肠道的肿瘤。需要指出的是，并不是所有长在胃肠上的肿瘤都叫胃癌或者肠癌。而少部分胃肠间质瘤也可发生在消化道外，包括网膜，肠系膜，男性的前列腺，女性的阴道等。

虽然这是一个较为少见的肿瘤，发病率约为1-2/10万人，但是基于我国庞大的人口基数，每年新发病人数约为2-3万。一般发病年龄在55—60岁，男性女性发病率接近。从人们对于胃肠间质瘤的认识发展历程来看，它无疑是一种“年轻”的肿瘤。

20世纪60年代以前，人们在显微镜下看到这类肿瘤的细胞形态呈“梭形”，和平滑肌及神经束非常相似，一度认为它是平滑肌肿瘤或神经源性肿瘤。1983年，纽约州立大学教授Mazur首次提出“胃肠间质瘤”的概念。但由于胃肠间质瘤和其他梭形细胞肉瘤一样对化疗和放疗都不敏感，只有手术一种治疗手段，临床医师对它并没有过分重视。

1998年，日本学者Hirota等发现胃肠间质瘤的发生与c-Kit基因突变相关，从而将胃肠间质瘤从“平滑肌肿瘤”、“神经源性肿瘤”中区分出来。2003年，美国学者Heinrich等报告，在没有c-Kit突变的胃肠间质瘤中出现了功能获得性的PDGFRA基因突变。自此, 人类进一步认识了胃肠间质瘤的发病机制，也着力进行“外科+靶向治疗”的临床研究之路。

二、胃肠间质瘤迈入“多武器”治疗时代

胃肠间质瘤对人体发出的早期“肿瘤信号”并不明显，主要症状和肿瘤大小、位置相关。当肿瘤较小时，可以没有任何症状，许多患者是在胃镜检查或体检时偶尔发现黏膜下有隆起。这个时候如果肿瘤还是比较局限，手术不影响重要的器官功能，都会建议患者进行手术治疗。

目前通过外科手术，30%的原发性早期胃肠间质瘤可以获得治愈，另有70%的原发性胃肠间质瘤患者通过“手术联合术后靶向治疗”可巩固手术效果、减少术后复发率，这部分患者可获得80%的治愈率。

而有些患者随着肿瘤增大，可出现呕血、黑便、腹部疼痛、纳差等症状，部分患者会出现排便困难，进而约5成以上患者首诊已是中晚期，或因肿瘤太大错过手术“窗口期”，只能采用全身治疗。

前期，国内外研究者基于病理诊断，发现了胃肠间质瘤致病基因。这些基因，是科学家找到阻断这些肿瘤出现、生长的重要“靶点”。对于无法手术或复发转移性胃肠间质瘤不像其它肿瘤治疗，它的主要治疗手段是靶向治疗，而不是免疫治疗或化疗。

在进行首次靶向治疗前，会对患者的肿瘤细胞进行基因分析，帮助患者选择合适的药物和剂量。对于无法手术的患者，药物治疗可使部分患者的肿瘤得到很好地控制，甚至使肿瘤缩小，进而有机会可以采取手术干预。对于无法手术切除的患者，单纯应用靶向药物进行肿瘤控制，患者的中位无进展生存时间可达2年以上，甚至有20%以上的患者生存时间可达10年。若早期患者有机会接受手术治疗，生存时间会更长。

因而，随着针对KIT和PDGFRA基因突变的酪氨酸激酶抑制剂应用于胃肠间质瘤治疗中，“手术+靶向治疗”成为治疗胃肠间质瘤、改善患者生存率的重要手段。

三、创新药物破解治疗“耐药”

胃肠间质瘤患者中，约有10%的患者对酪氨酸激酶抑制剂有原发性耐药，使得这些患者处于无药可治的状态，如PDGFRA基因的 D842V突变、SDHB缺陷型、NF1突变等。2021年3月，阿伐替尼获批上市，可应用于携带PDGRFA 外显子18（含D842V）患者的不可切除或转移性胃肠间质瘤患者，给这类患者带去了新的希望。

而80~90%患者虽对酪氨酸激酶抑制剂有效，但是在治疗一段时间后，仍会继发新的基因突变，导致对此药物产生耐药。研究人员通过对一线酪氨酸激酶抑制剂耐药后患者的基因检测发现，35%患者存在2种及以上继发基因突变，而随着后续舒尼替尼和瑞戈非尼等应用，继发性突变基因的检测率越来越高（时间异质性），甚至表现为在同一患者不同肿瘤病灶甚或同一病灶中检测出不同的基因突变（空间异质性）。2021年3月，瑞派替尼获批上市，成为中国大陆首个用于全人群胃肠间质瘤四线治疗的创新药物。

这个药物可全面而强效地抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶的原发和继发突变体，包括外显子9和11的原发性突变及KIT ATP结合/转换口袋区域外显子13和14的继发性突变以及激活环构象-控制开关区外显子17和18的原发性和继发性突变。还能抑制PDGFRA构象-控制开关区外显子18 D842V的原发性突变及辅助抑制开关区的外显子12的突变。同时它可作为增强II型激酶抑制剂，通过结合的方式穿透嵌入式KIT/PDGFRA开关口袋，发挥其对KIT/PDGFRA突变体的广泛抑制作用。还能抑制巨噬细胞集落刺激因子的受体（CSF1R，也称FMS）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）和内皮细胞酪氨酸激酶受体TIE2，打破晚期胃肠间质瘤患者耐药困局。

目前，瑞派替尼已被纳入国家医保药品目录，患者治疗负担大大减轻。

循证来源：医牛独家循证原文（点击获取链接）